Questo Santuario rappresenta il luogo di culto più famoso di Genazzano. Qui, a partire dal X secolo, c'era un'antica chiesa detta di santa Maria (poi trasformata in cimitero, situato attualmente sotto il pavimento del santuario).
Nel 1356 Pietro IV di Giordano Colonna affidò la parrocchia ai religiosi eremitani di Sant'Agostino, presenti fin dal 1278 nel vicino monastero di San Francesco fuori le mura di Genazzano che, abbandonato, andò in rovina fino a scomparire nel XVI secolo. Visti i problemi strutturali della chiesa, nella seconda metà del XV secolo si avviarono, fra mille difficoltà, i lavori per la realizzazione di una nuova chiesa rivolta ad ovest su "via di Palazzo" (ora Corso Vannutelli) dove erano sorti i palazzi dei nobili cortigiani. L'opera fu finanziata grazie all'impegno di Petruccia, una vedova e terziaria agostiniana, che mise a disposizione i propri beni che però risultarono non sufficienti.
Tra lo scetticismo della gente, solo Petruccia confidava che la costruzione sarebbe stata terminata grazie all'intervento della Madonna e di sant'Agostino. La fiducia di Petruccia fu ripagata: il 25 aprile 1467 all'ora del vespro su una parete della chiesa apparve miracolosamente l'immagine della beata Vergine.
La tradizione vuole che l'immagine si sia staccata da una chiesa di Scutari in Albania, all'arrivo dei musulmani, e abbia raggiunto la chiesa di Genazzano accompagnata da una schiera di angeli e seguita da due pellegrini: Giorgi e De Sclavis. La notizia si sparse nel circondario e in ogni parte di Italia: pellegrini numerosissimi si mettevano in cammino per andare a vederLa.
Il papa Paolo II inviò due vescovi come osservatori per constatare la veridicità dei fatti. Non si hanno notizie sulla redazione di un documento ufficiale, ma si può dedurre che non furono trovate irregolarità o falsità poiché continuarono ad esserci pellegrinaggi e donazioni al Santuario.
Detta apparizione dell'immagine miracolata di Maria, venerata con il titolo di Buon Consiglio, segnò naturalmente un momento fondamentale per la storia della chiesa e con l'arrivo dei pellegrini vennero trovati anche i fondi per la sua conclusione
La prodigiosa apparizione viene ricordata nel timpano del portale della chiesa dove è situato un bassorilievo con il dipinto della Madonna portato da angeli, sopra le nubi. Il dipinto si trova nella cappella all'interno della chiesa protetto da una cancellata in ferro battuto. Non si conosce l'autore dell'affresco e nemmeno la sua collocazione storico-artistica; molteplici sono le ipotesi relative alla sua attribuzione: chi definisce l'opera come una pura opera d'arte romana e chi tardo bizantina con influssi di scuola veneta. Maria è raffigurata con espressione dolce e malinconica, il rossore delle guance, secondo l'infiltrazione della luce, assume tonalità differenti; il bambino accosta il capo alla guancia della Madre e con il braccio le cinge il collo.
Tra il 1621 e il 1624, per interesse di padre Felice Leoncelli, dall'arch. Domenico D'Ottavio di Anticoli, il santuario venne modificato e ingrandito, incorporando la primitiva chiesa del 1356 e quella della Beata Petruccia del 1467-1470. Qualcuno propose di segare il muro sul quale si trovava la Santa Immagine e posizionarla sull'altare principale per conferirgli maggiore importanza. La proposta fu respinta poiché l'immagine sacra doveva restare nel luogo che la Madonna stessa si era scelta. In quell'occasione l'ingresso fu spostato da est a sud ma venne conservato il portale scolpito in marmo bianco con sopra l'affresco raffigurante l'apparizione della Madonna.
Oggi la facciata ci appare così come fu realizzata nel 1840 da padre Giustino Fanucchi con l'assistenza dell'arch. Cometti. È ornata con sei pilastri ionici scanalati e quattro mosaici: nel timpano la Madonna del Buon Consiglio con due angeli davanti a lei, gli altri due sono omaggi a Pio IX ed a Leone XIII, pontefici molto legati al santuario. I mosaici sono stati realizzati nel 1956 da F. D'Urso tra quello del lunotto centrale di S. Canevari che riporta il Beato Stefano Bellesini tra i malati.
Al Santuario si accede mediante una gradinata di cinque scalini e tre porte di cui una, un tempo portone ligneo, è stata sostituita nel 1966 con una porta bronzea a rilievo di G. Niglia.
All'interno della chiesa, divisa in tre navate, sono custodite varie opere tra cui una balaustra marmorea attribuita al Bernini presso l'altare maggiore: dei putti, sopra le nuvole, sorreggono una pesante tenda e guardano verso l'alto. Il capolavoro si direbbe nato nel Santuario, ma la storia smentisce: costruita inizialmente per essere collocata nella chiesa di Santa Maria in Posterula, a Roma, la balaustra viene successivamente spostata e portata a Genazzano nella chiesa di San Pio. Essendo questa destinata ad essere aperta solo nel periodo estivo, l'opera viene nuovamente trasferita nel Santuario. Il grande organo liturgico realizzato nel 1930 domina dietro l'altare dove un tempo vi erano gli affreschi del Troia, uno raffigurante il profeta Davide, un altro raffigurante l'Immacolata, ed infine l'Assunta, ora custoditi nel museo.
L'altare del Crocifisso prende il nome dalla presenza di un affresco di Gesù Crocifisso risalente al XV secolo. L'affresco è legato a un fatto sconvolgente accaduto tra il 1541 ed il 1549. Secondo la tradizione un soldato, dopo aver perduto tutto il denaro col gioco, entrò in chiesa e colpì l'immagine con una spada, che versò miracolosamente molto sangue. Si dice che i Colonna avessero tentato invano di raddrizzare la spada, la quale, una volta riforgiata, si sarebbe ripiegata nuovamente. Ulteriori tentativi non sortirono alcun effetto. La spada è tuttora custodita in una nicchia.
Al termine della navata sinistra vi è la cappella della Madonna. La cappella è protetta da una cancellata in ferro battuto del 1630, su commissione del card. Colonna. L'altare all'interno della cappella è in forma di tempietto, che racchiude la nicchia di rame, prima argentato e poi dorato, costruita nel 1819 da Francesco e Luigi Righetti, in cui si trova l'immagine della Madonna del Buon Consiglio. L'immagine è stata incoronata il 25 novembre 1681 dal Capitolo Vaticano e nel 1867 dal cardinale Luigi Amat di San Filippo e Sorso. L'altare fu eseguito nel 1734 per volere del cardinale Alessandro Albani ed è sovrastato da una tribuna marmorea, attribuita ad Andrea Bregno, donata dal principe Antonio Colonna, la quale poggia su tre colonne di alto valore, probabilmente provenienti dalla villa dell'imperatore Antonino Pio. Il muro della cappella è ricoperta di affreschi raffiguranti alcune delle molte visite papali, cioè quelle di Urbano VIII, Pio IX e Giovanni XXIII, i cui rispettivi autori sono Carosi, Rainaldi, i fratelli Eroli.
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